Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia.

Cell. 2018 May 31;173(6):1439-1453.e19. doi: 10.1016/j.cell.2018.05.013. Epub 2018 May 31.

Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia.

Kim MY¹, Yu KR², Kenderian SS³, Ruella M¹, Chen S², Shin TH², Aljanahi AA⁴, Schreeder D⁵, Klichinsky M¹, Shestova O¹, Kozlowski MS¹, Cummins KD¹, Shan X¹, Shestov M⁶, Bagg A⁷, Morrissette JJD⁷, Sekhri P⁸, Lazzarotto CR⁹, Calvo KR¹⁰, Kuhns DB¹¹, Donahue RE², Behbehani GK¹², Tsai SQ⁹, Dunbar CE¹³, Gill S¹⁴.

 

癌制限表面マーカーの欠損は、キメラ抗原受容体T細胞を用いた免疫療法の主な障壁となる。例えば、AMLにおける標準的な骨髄マーカーCD33を標的とすると、正常細胞破壊による毒性が生じる。私たちは、白血病特異的抗原は、正常造血幹細胞及び前駆細胞からCD33を削除し、それに追ってCD33標的治療に耐性をもった造血システムを構築すること、キメラ抗原受容体T細胞を用いた特異的標的化を可能にすることによってス繰り出されると仮定した。私たちは、CD33欠損ヒトHSPCを作成し、面積不全マウスにおける正常の生着及び分化を示した。自家CD33ノックアウト造血前駆細胞のアカゲザルへの移植は、正常骨髄機能を有する遺伝子編集細胞の長期的な多系統生着を示した。CD33欠損細胞は、CD33を標的としたキメラ時抗原受容体Ｔ細胞に不透過性であり、骨髄毒性を伴わず効率的に白血病細胞を除去することが可能であった。これらの研究は、本来の標的とは異なる腫瘍以外のの細胞への毒性を避けるためにホストの遺伝子操作をすることによって、抗原特異的免疫治療への新たなアプローチを示すであろう。