Treatment of hypophosphatasia by muscle-directed expression of bone-targeted alkaline phosphatase via self-complementary AAV8 vector.

Mol Ther Methods Clin Dev. 2016 Feb 3;3:15059.

Treatment of hypophosphatasia by muscle-directed expression of bone-targeted alkaline phosphatase via self-complementary AAV8 vector.

Nakamura-Takahashi A1, Miyake K1, Watanabe A2, Hirai Y1, Iijima O1, Miyake N1, Adachi K1, Nitahara-Kasahara Y1, Kinoshita H3, Noguchi T4, Abe S4, Narisawa S5, Millán JL5, Shimada T1, Okada T1.

低ホスファターゼ症(HPP)は、tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNALP)をコードしている遺伝子に遺伝子変異が起こることによって生じる遺伝性疾患である。これにより、骨および歯の石灰化障害が起きる。私たちは近年、重症乳児型HPPのモデルマウスであるTNALP-欠損 (Akp2 (-/-) )マウスが、骨を標的としたTNALPを発現した組み換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)(deca-aspartatesをC末端に有し、組織非特異的CAGプロモーターによって活性化される)を静脈注射することによって治療できることを示した。より安全かつ臨床応用しやすいHPP遺伝子治療の方法を開発すべく、私たちは、筋クレアチンキナーゼ(MCK)プロモーター(scAAV8-MCK-TNALP-D10)を介してTNALP-D10を発現するself-complementary type 8 AAV (scAAV8) vectorを構築し、筋特異的遺伝子治療の有効性について調べた。scAAV8-MCK-TNALP-D10を、Akp2 (-/-)マウスの両側大腿四頭筋に注射すると、そのマウスは、健康な外観と通常の運動機能を有しつつ正常に成長し3か月以上生存することがわかった。X線では、骨構造の改善が示されたが同時に長管骨の伸長が不十分であったことも確認された。マイクロCT解析は、低石灰化と骨端部骨梁の異常を示した。これらの結果はrAAVが介在したTNALP-D10の筋特異的発現は、HPP治療の安全かつ実用的な選択肢であることを示唆している。